Leon S. Kennedy là đặc vụ chính phủ Mỹ được cử đến ngôi làng hẻo lánh tại Tây Ban Nha để giải cứu con gái Tổng thống. Trong hành trình này, anh phát hiện một giáo phái bí ẩn đang kiểm soát người dân bằng ký sinh trùng Las Plagas. Leon phải đối đầu với Jack Krauser, cựu đồng đội nay đã phản bội, đồng thời nhận được sự hỗ trợ từ Ada Wong, người đồng minh bí ẩn luôn theo đuổi những mục tiêu riêng.
